Ноотропы - тёмные лошадки на чужом поле. Гидрафинил, ПРЛ-8-53 и Метиленовый синий.

ЧТО ТАКОЕ НООТРОПЫ?

      Изначально под Ноотропами понимались довольно мягкие препараты для поддержки работы мозга. Такие препараты по сути своей не являлись прямыми стимуляторами когнитивных процессов, а больше походили на полезную пищу для мозга. Такие препараты должны улучшать состояние нервных клеток за счёт усиления синтеза АТФ, антигипоксической и антиоксидантной активности, помогать в утилизации глюкозы и липидном обмене. Их основное предназначение состоит в вытаскивании "переутомлённых" нервных клеток из обменной или энергетической ямы, или же в заблаговременной подготовке мозга к повышенным нагрузкам.

Такие препараты работают в большинстве своём только при курсовом приёме и имеют отложенный, накопительный эффект. Примером такого ноотропа может служить таблетированная ГАМК (гамма-аминомаслянная кислота). К ноотропным препаратам так же можно отнести многие витамины, являющиеся кофакторами (помощниками) обменных процессов в мозге.

В дальнейшем, за счёт открытия множества новых соединений, понятие "ноотропов" было сильно расширено. Появился новый оригинальный ряд препаратов пирролидинового ряда названый "рацетамами" (анирацетам, оксирацетам и тд.), новые ГАМК и пептидные препараты.

В настоящее время понятие "ноотропов" вплотную приблизилось к психостимуляторам, а, согласно медицинской АТХ-классификации, даже объеденено с ними в одну группу. Психостимуляторы, между тем, - это препараты напрямую влияющие на передачу сигналов между нервными клетками. Они действуют быстро и, нередко, с побочными эффектами.

НООТРОПЫ В СОВРЕМЕННОМ МИРЕ

      В современном мире под Ноотропами стало принято понимать всё, что может улучшить работу мозгу, невзирая ни на какие условности. Такие вещества напрямую влияют на работу синапсов и передачу сигналов в нейронах, изменяют количество нейромедиаторов.

Само слово "ноотроп" очень звучно. И с коммерческой и практической точки зрения очень удобно называть таким именем всё, что может увеличить нашу сообразительность, улучшить память, сделать нас умнее, быстрее и даже харизматичнее. Сейчас это очень перспективный рынок и количество новых разработок на нём растёт с каждым днём.

К сожалению многие из новейших препаратов не всегда сразу попадают в разработку крупных компаний и выходят в продажу. Регистрация и испытания каждого препарата - это длительная бюрократическая процедура со своими препонами в каждой отдельно взятой стране. Кроме того, высока конкуренция. Многие препараты с момента их открытия на десятки лет переходят в статус "свободного вещества" и не проходят никаких общепринятых испытаний эффективности. Такие вещества остаются на откуп исследователям и энтузиастам. Такие люди набирают внеклиническую опытную базу на своём собственном опыте.

Кроме того, есть препараты, известные только в своей стране открытия и никогда не выходившие на международный рынок. К примеру отечественные пептидные препараты Семакс и Селанк, показавшие на практике потрясающую эффективность во влиянии на фактор роста нейронов, никогда не проходили принятых на западе скрупулёзных исследований и используются только в отечественной медицине.

Критерий истинности для таких лекарств - практика, а не сбор статистики. Степень научной и медицинской бюрократии на данный момент в мире настолько велика, что это является едва-ли не основным тормозом прогресса в этой области. Анализа безопасности уже не достаточно. И даже безопасное лекарство необходимо снабдить всеми возможными предостережениями, чтобы обезопасить компанию от возможных юридических проблем в будущем.

По этим причинам многие вновь открытые препараты своевременно не попадают в работу фармацевтических компаний или же остаются в статусе неисследованного вещества на долгие годы.

СОВРЕМЕННЫЕ НООТРОПЫ?

ГИДРАФИНИЛ (Hydrafinil, 9-Hydroxyfluorene, Флуоренол)

Гидрафинил - слабый евгероик со сложной историей. Евгероики - вещества уменьшающие сонливость.

Благодаря малому количеству информации в русскоязычном сегменте сети только ленивый блогер не пропиарился, написав негативную статью про это вещество. Корни такого отношения лежат в том, что изначально Гидрафинил был запатентован как средство для борьбы с водорослями и морскими организмами. Лишь позже были обнаружены его "ноотропные" свойства. Дальнейшим его исследованием занялась компания Cephalon Pharmaceuticals (Teva).

Такая история является частой для многих препаратов. Учёные исследуют одно, а открывают другое. К примеру пептид Меланотан исследовался биохимиками как средство от рака, а оказался хорошим средством для защиты кожи от вредного УФ-излучения. Похожая участь постигла и многие алкалоиды, которые со временем превращались из растительных ядов в лекарства от разных заболеваний.

Авторы негативных статей апеллируют к тому, что компания разработчик прекратила исследования препарата, а значит это вредное и опасное вещество... К сожалению, крупные фарм-компании прекращают разработку и исследование препарата не тогда когда видят в нём вред, а когда понимают, что не смогут получить прибыль от его продажи. Исследование и выведение на рынок препарата - это даже не миллионы, а десятки и сотни миллионов долларов. Даже если препарат не безопасен, но выгоден для продажи - будут сделаны все необходимые для этого исследования и вложены средства в прохождение всех необходимых бюрократических процедур.

К сожалению, это беда современного рынка крупной фармы - побеждает тот у кого больше денег, а не тот у кого лучше лекарство. Если вы когда-нибудь разворачивали инструкции к некоторым аптечным препаратам и читали список побочных эффектов - вы понимаете о чём речь.

Вот что удалось собрать по Гидрафинилу, проведя обширный поиск в англоязычных источниках и на форумах биохакеров:

• Основная механика действия Гидрафинила состоит в повышении уровня Гистамина в Гипоталамусе. Гистамин в головном мозге выполняет функции нейромедиатора, а его нейроны отвечают за возбуждение в системе цикла сна и бодрствования. Аксоны гистаминовых нейронов затрагивают все отделы головного мозга, и такое повышение гистамина приводит к снижению сонливости. Поэтому основное применение гидрафинила - борьба с нарколепсией.
• Гидрафинил так-же должен немного повышать уровни Ацетилхолина, Норадреналина и Серотонина. На практике это действие препарата на организм ощущается слабо. На обратный захват Дофамина Гидрафинил так же практически не влияет, а значит сильной мотивации вы от него не получите.
• Тиражируемое множеством источников утверждение, что Гидрафинил на 40% сильнее Модафинила не соответствует действительности. Вещество имеет очень слабый эффект, сравнимый с эффектом плацебо. Многие пользователи вообще не ощутили какого либо значимого преимущества в ходе работы с ним.
• Именно по этой причине - слабому влиянию на нейромедиаторы серотонина, норадреналина и дофамина - вещество не обладает каким либо аддиктивным потенциалом и не входит в список запрещённых в РФ. В отличии от того же Модафинила, Адрафинила и пр.
• Компания Teva проводила эксперименты на животных в ходе которых не выявила какой-либо серьёзной токсичности препарата. Однако эксперименты на людях не проводились. Поэтому нет доказательств, что Гидрафинил может быть безопасен при длительном использовании человеком.
• В то же самое время приём Гидрафинила многими энтузиастами на регулярной основе сроком до 2-4 недель, а так-же суточный приём в количестве до 600-800 мг не выявили каких либо побочных эффектов.
• Тем не менее Гидрафинил может быть не безопасен для аллергиков. Частое применение гидрафинила или приём больших дозировок может привести к покраснению, отёчности и другим, характерным для повышения гистамина, реакциям.
• Стоит знать, что Гидрафинил плоской проекцией своей структуры схож с полициклическими ароматическими углеводородами. Многие из них являются канцерогенами и вредны для здоровья. Однако Гидрафинил или 9-гидроксифлуорен - это трициклический спирт, имеющий в объёме другую структуру и относящийся к другому классу веществ. В оценке потенциального вреда для здоровья знак равенства между ПАУ и Гидрофинилом поставлен быть не может.
• Гидрафинил так же не является опасным соединением согласно GHS. Этот международный стандарт регулирует, в том числе, опасность воздействия различных веществ на организм человека (канцерогенность, токсичность и пр.).
• Интересно и то, что Флуоренол является метаболитом (одним из продуктов распада) Модафинила в организме, а значит, принимая модафинил, вы в конечном итоге принимаете и флуоренол тоже. Модафинил при этом прошёл все необходимые исследования и бюрократические процедуры, во многих странах легален и хорошо продаётся, и запрещать там его никто не собирается.
• Большое количество западных производителей выпускают Гидрафинил в капсулированной форме в банках с яркими этикетками как ноотропный препарат и средство для борьбы с нарколепсией.

      Стоит сказать, что компания производитель прекратила работы над Гидрафинилом когда переключила свои силы на выведение на рынок Армодафинила. Это вещество показало намного большую перспективность в терапии нарколепсии за счёт значительно более эффективного повышения уровней норадреналина и дофамина, а так же ингибирования ГАМК по сравнению с Гидрафинилом. Благодаря этим свойствам в разы выше не только эффективность препарата, но и аддиктивный потенциал. Выше и выгоды от его продажи. Именно из-за своего действия, близкого к наркотическому, оборот Армодафинила запрещён на территории РФ.

Что касается Гидрафинила, на данный момент его долгосрочных исследований проведено не было. Вещество по-прежнему находится в статусе "research chemicals", и принимая его лучше знать меру. Возможно мы дождёмся больше проверенной информации в ближайшем будущем, или же этот препарат войдёт в обиход как нечто более привычное - сам собой, с течением времени.

ПРЛ-8-53 (PRL853)

По сравнению с Гидрафинилом у ПРЛ-8-53 более долгая "ноотропная" история. Активно использовать его энтузиасты начали ещё в 70х. Патент на препарат датируется 26 октября 1976 г. Исследований так-же было проведено мало. Единственное исследование на людях, проведённое ещё при жизни первооткрывателя препарата, показало улучшение памяти и концентрации испытуемых после приёма даже минимальных доз.

Двойной слепой плацебо-контролируемый эксперимент на выборке из 50 человек подтвердили значительное увеличение показателей долгосрочной и особенно кратковременной памяти. Таким образом, с момента открытия и по сей день, этот препарат позиционируется как вещество для улучшения памяти и познавательной активности. Каких либо долгосрочных и расширенных исследований ПРЛ853 проведено не было. Над ним так же не взяла "шефство" ни одна крупная фарм-компания.

Посмотрим что удалось выяснить о ПРЛ-8-53:

• Первооткрыватель - профессор НИКОЛАУС Р. ХАНСЛ - нейрофармаколог из Университета Крейтон, Небраска.
• Точный механизм действия PRL-8-53 остаётся неизвестным. Согласно наблюдениям и экспериментам PRL-8–53 способен увеличить уровни дофамина и ацетилхолина. Это может улучшить память, мотивацию и уменьшить усталость.
• Так же ПРЛ-8-53 ингибирует серотонин. Это может приводить к снижению настроения и бессоннице, поэтому не рекомендуется применять его в вечернее время.
• PRL-8–53 не оказывает сильного усиления активности норадреналина и серотонина; он также не смог ингибировать моноаминоксидазу (МАО)
• Основной диапазон эффективных дозировок расположен в диапазоне от 5 до 30 мг. Летальная дозировка (в пересчёте с токсической дозы для крыс) для человека составит примерно 7000-8000 мг. Таким образом, согласно текущим стандартам, данное вещество может быть определено как вещество с низкой токсичностью и высоким терапевтическим индексом.
• Чем больше изначально проблем с памятью имел испытуемый или был старше возраст - тем лучше оказывались результаты тестирования. Для некоторых категорий участников эксперимента улучшение краткосрочной памяти выросло до 2-х кратного значения. Так же значительно улучшались восприятие вербальной информации и зрительно-моторная координация.
• В ходе проведённого эксперимента, а так же по отзывам многочисленных пользователей не было выявлено никаких побочных эффектов. Сам создатель препарата так же принимал его до конца жизни (возраста около 90 лет). Единственным обнаруженным побочным эффектом могла быть бессонница.
• Так же возможно появление толерантности к препарату. Для снижения этого эффекта пользователи рекомендуют приём ПРЛ-8-53 не чаще 3-х раз в неделю.
• PRL - Pacific Research Laboratories.

      Многочисленные пользователи и исследователи препарата, проводя свои тестирования эффективности на различных тест-системах, а так-же в реальной жизни, подтверждают его эффективность. Было так же обнаружено усиление эффективности вещества в стеках с другими ноотропами. Однако относится к таким экспериментам стоит с осторожностью, так как механизм такого действия ещё не изучен.

Прекращение исследований PRL-8-53, похоже, было связано с проблемами между патентообладателем и университетом. В ходе судебного процесса доктор Хансл, (патентообладатель) проиграл дело.

 МЕТИЛЕНОВЫЙ СИНИЙ

Метиленовый синий или хлорид метилтиониния - краситель, который был открыт ещё в 19 веке. Последующие изучения препарата довольно обширны. Сейчас метиленовый синий используется в промышленности и в медицине, как антисептик и антидот.

Кроме того, так же как и гидрафинил, это вещество используется для борьбы с водными микроорганизмами.

И, да, похоже это и ноотроп тоже.

Использование в качестве препарата улучшающего работу мозга вещества-красителя для многих может оказаться в новинку. Но информации по препарату за долгие годы оказалось накоплено достаточно много:

• Метиленовый синий стал первым лекарством, синтезированным искусственно и применялся для борьбы с малярией.
• Эксперименты по применению в психиатрии и лечении нейродегенеративных заболеваний с применением Метиленового синего начались ещё в начале 20-го века. На данный момент исследования продолжаются.
• Его гидрофобные свойства позволяют ему легко проходить через мембрану клеток, а значит, преодолевать барьер между кровью и нервной тканью мозга.
• Метиленовый синий накапливается в митохондриях, работая в них как антиоксидант, и защищает их от свободно-радикального окисления. Это может помочь замедлить процессы старения в организме.
• Увеличивает концентрацию ацетилхолина, подавляя ферменты расщепляющие этот нейротрансмиттер. Это свойство может помочь улучшить память и способности к обучению.
• Благодаря своему свойству передавать и принимать электроны, сопрягается с электронами в митохондриях. Это ведет к повышению продукции АТФ, а значит повышению работоспособности. Благодаря этому свойству так же возможно улучшение когнитивных способностей.
• В медицине препарат прописывают для лечения бактериальных инфекций, при метгемоглобинемии, при анафилактическом и септическом шоке. Пробовали так же использовать Метиленовый синий для лечения COVID-19. Используется как противоядие от отравления цианидом калия.
• Является ингибитором МАО-А - моноаминоксидазы, расщепляющей серотонин. Это может приводить к увеличению серотонина в головном мозге. Отсюда антидепрессивный эффект Метиленового синего. Отсюда же и его основное противопоказание.
• Основным предостережением при приёме Метиленового синего будут является передозировка и совместный приём с лекарствами влияющими на серотониновую систему, антидепрессантами. Так как Метиленовый синий является ингибитором моноаминоксидазы, его неосторожное использование может привести к развитию опасности серотонинового синдрома.
• Включен в Перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения – список наиболее эффективных и безопасных лекарств.

      Несмотря на эти интересные факты достаточных исследований в качестве ноотропного препарата для этого вещества опять же проведено не было. Можно сказать что его влияние на улучшение работы мозга связано в первую очередь с повышением продукции АТФ в митохондриях, а так же ингибированием распада ацетилхолина.

Биохакерам, щеголяющих с синими языками на конференциях и форумах, так же пришелся по душе успокаивающий эффект от повышения уровня серотонина. А потенциальные антиоксидантные эффекты Метиленового синего могут положительно сказаться на продлении жизни. Не это ли одна из основных целей подобных исследователей?

ПРЕПАРАТ НЕ ИССЛЕДОВАН?

      Современный фармацевтический рынок сильно забюрократезирован. Играть по-крупному на нём могут только большие компании. Их не больше десятка. Даже если вы синтезировали новое эффективное и полезное вещество - довести его до продажи будет очень не просто. А если ваше открытие ещё и лечит какое-то из неизлечимых заболеваний вы можете и сами навсегда исчезнуть вместе со своим изобретением. Многие вещества после открытия не попав в оборот крупной фармы сразу получают статус экспериментального "вещества для исследований". Многие остаются в таком статусе десятки лет.

Исследован / не исследован - это иллюзия. Многие эффективные и даже спасающие жизни отечественные препараты не известны на международном рынке. Небольшие компании-производители просто не могут вложить необходимые средства в регистрацию и проведение всех необходимых исследований в каждой отдельно взятой стране. Эти препараты так-же никогда не проходили "двойного слепого плацебо-контролируемого исследования" у себя на родине.

Многие из таких препаратов открыты ещё в советское время, 30-40 лет назад. Доказательством эффективности и безопасности таких лекарств служат десятилетия практического применения. Кроме того, исследования препарата оплачивает сама фармацевтическая компания. Если препарат выгоден для продажи - вся исследовательская база так же становится ангажирована.

К сожалению практика показывает, что даже в аптеке мы можем купить препарат не надлежащего качества или практически не содержащий заявленного лекарства. Многие препараты так же в долгосрочной перспективе или при неправильном использовании могут навредить здоровью. Регистрация препарата так же не защищает нас от подделок.

В целом, рынок того что принято в широком смысле сейчас называть "ноотропами" - это чёрный рынок. Лишь немногие из этих препаратов дорабатываются производителем до выведения в аптечную сеть. Фармацевтической промышленности намного выгоднее бесконечно лечить неизлечимые заболевания, чем делать нас умнее, быстрее и харизматичнее. Особенно это касается крупного западного рынка.

Исключение составляют отечественные биохимики, которые ещё с советских времён создали множество эффективных и безопасных препаратов для улучшения работы мозга и лечения многих заболеваний, и продолжают создавать такие лекарственные средства и сейчас.

DISCLAIMER

      Множество препаратов на свободном рынке, позиционирующихся как "ноотропные", на самом деле могут оказывать более сильное и малоизученное действие. Хотя ни один из них не является запрещённым к продаже и использованию в РФ, принимая решение об их применении вы должны учитывать возможные риски. Данная статья не содержит руководства к действию, а лишь является попыткой разобраться в некоторых из них.