ISRIB - Integrated Stress Response inhibitor
Формула: trans-N,Nа-1,4-Cyclohexanediylbis[2-(4-chlorophenoxy)-acetamide
ОТКУДА БЕРУТСЯ ПРОБЛЕМЫ
Биохимически это выглядит так 
Механизм фосфорилирования eIF2а с IC50 5нМ блокирует производство белка в клетках. Это специфический механизм защиты, и предназначен он для блокировки неправильно функционирующих клеток. Такие клетки, например, появляются во время болезни, под воздействием вирусов, канцерогенов и других стрессовых факторов. Это интегрированная стрессовая реакция (ISR), которая сопровождает работу наших клеток на протяжении всей жизни.
Беда в том, что в течении жизни под воздействием этого механизма огромное количество клеток "застревают" в таком заблокированном состоянии. С возрастом таких клеток становится больше. В мозге это приводит к блокировке работы нейронов, снижению памяти и когнитивных способностей. Вспомните сколько интереса к окружающему миру проявляет ребёнок и как быстро он учится всему новому. Но с каждым годом эта способность тает на глазах.
Снижается так же активность работы иммунной системы.
БИОХИМИЯ ISRIB
Согласно лабораторным исследованиям ISRIB ингибирует плотные образования в подвергшихся стрессу клетках. Подавленные интегрированной реакцией на стресс механизмы производства белков перезагружаются, сбрасывая накопленные с возрастом блокировки. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25719440/) Препарат также показал способность к восстановлению работы Т-клеток иммунной системы, возвращая показатели иммунного профиля у старых мышей до показателей молодых животных. (https://elifesciences.org/articles/62048/)
Самое интересное в этом то, что даже небольшие разовые дозировки препарата оказались способны всего за несколько часов вернуть мозг лабораторных мышей в молодое состояние. Перезапустилась клеточная активность, улучшилось прохождение импульсов по нейронам, а некоторые из получивших препарат грызунов оказались даже "умнее" своих молодых собратьев.
«Чрезвычайно быстрые эффекты ISRIB впервые показали, что значительный компонент возрастных когнитивных потерь вызван обратимой физиологической «блокировкой», а не более стойкой деградацией»
«Данные свидетельствуют о том, что старый мозг не потерял навсегда основные когнитивные способности, как это предполагалось, а, скорее, эти когнитивные ресурсы все еще существуют, но каким-то образом заблокированы из-за порочного цикла клеточного стресса»
«Анализ состояния гиппокампа у старых мышей, получивших однократную дозу ISRIB, показал положительный эффект спустя всего день. Общие признаки старения нейронов исчезли буквально в одночасье.»
ЗВУЧИТ ОПАСНО
Логично предположить, что даже кратковременное отключение такой важной защитной системы может подвергнуть организм большой опасности. Однако опыты на лабораторных мышах не выявили никаких побочных эффектов. Связывают это в первую очередь с тем, что терапевтические дозировки препарата столь низки, что не затрагивают клетки, активно использующие ISR-систему в текущий момент времени. Кроме того, достаточно всего нескольких доз препарата, чтобы вернуть "зависшие" заблокированные клетки в рабочее состояние.
“Это кажется слишком хорошим, чтобы быть правдой, но с ISRIB мы, кажется, попали в золотую середину для манипулирования ISR с идеальным терапевтическим окном”
Здесь можно вспомнить терапию препаратом Налтрексон (NLD), применяемую в некоторых частных клиниках на западе. Микродозы этого препарата кратковременно отключают опиоидные рецепторы в организме, вызывая повсеместную реакцию иммунного ответа в различных органах и тканях. Вреда здоровью при этом не происходит. С этой точки зрения механизмы действия препаратов очень похожи.
ВОЗМОЖНАЯ РОЛЬ ISRIB В МЕДИЦИНЕ
- Показал способность восстанавливать память после травмы головного мозга
- Может помочь при болезни Альцгеймера и Паркинсона
- Потенциальное лекарство от склероза и синдрома Дауна
- Исследуется возможность убивать определённые типы рака
- Усилен когнитивных способности для всех возрастов
- Восстановление работы иммунной системы
НА ВЕС ЗОЛОТА?
К сожалению это не про ISRIB. В сравнении с ценой золота ISRIB стоит в сотни раз дороже. Это действительно очень дорогостоящее вещество. Препарат был открыт всего несколько лет назад путём машинного перебора электронных баз лигандов (сигнальных молекул) и сейчас предоставляется для лабораторных исследований. Даже несколько миллиграмм препарата стоит довольно дорого.
Многочисленные жизненные и стрессовые факторы, такие как хроническое воспаление, накапливаясь с возрастом могут привести к повсеместной активации ISR. Именно снижение выработки клеточного белка под влиянием этого механизма связывают с причинами старения организма. Таким образом следующий логичный вопрос, которым задаются учёные - "Может ли ISRIB повернуть вспять старение организма?"
В 2015 году ISRIB заинтересовалась компания Calico, дочерняя компания Google. Было заключено соглашение о проведении фундаментальных исследований препарата. Но по необъяснённым причинам Google прекратил финансирование проекта.
Все цитаты: Питер Уолтер, первооткрыватель препарата и Сюзанна Рози, нейробиолог UCSF.
Подробная статья с исследованиями: https://elifesciences.org/articles/62048
История препарата: https://www.washingtonpost.com/news/to-your-health/wp/2017/07/10/brain-damaged-mice-lost-their-memories-and-this-drug-restored-them/
